Tausende Gene, Enzyme und biochemische Reaktionen, die an erblichen Stoffwechselerkrankungen (IMDs) beteiligt sind, sind nun in der bislang vollständigsten digitalen Karte der menschlichen Stoffwechselwege enthalten. Die Karte erhöht auch die Anzahl der Beschreibungen des Lipidstoffwechsels auf atomarer Ebene erheblich. Die Arbeit wurde durch mehrere SIB-Ressourcen sowie unsere Expertise in den Bereichen Dateninteroperabilität, Datenkuratierung und Wissensmanagement ermöglicht und bildet die Grundlage für Recon4IMD, ein gemeinsames Projekt der Schweiz, der EU und Grossbritanniens zur Entwicklung von Computertools für die schnelle Diagnose und personalisierte Behandlung seltener IMDs.
Stoffwechselmodelle kombinieren Vorwissen über Stoffwechselnetzwerke und biologische Daten, um Wissenschaftlern dabei zu helfen, sowohl gesunde Körpersysteme als auch Krankheiten zu verstehen. Sie unterstützen auch die Diagnose von Krankheiten und die Vorhersage der besten Therapie auf der Grundlage von Analysen von DNA- (genomischen), Protein- (proteomischen) und Stoffwechsel- (metabolomischen) Daten einzelner Patienten.
Solche Modelle werden aus einer digitalen Karte der menschlichen Stoffwechselwege erstellt, die als „Rekonstruktion des Stoffwechselnetzwerks” bezeichnet wird. Die Rekonstruktion der vorherigen Generation, Recon3, kann nur 44 % der IMDs modellieren – bei den übrigen fehlen entweder das zugehörige Gen oder die entsprechende Stoffwechselreaktion.
Recon4 wird diese Gene und Reaktionen sowie detaillierte Informationen über Enzymstruktur, Enzymfunktion und Lipidstoffwechsel integrieren. Das Recon4IMD-Projekt wird auch das erste sein, das Modellierungstechnologie in Zusammenarbeit mit Klinikern und Aufsichtsbehörden auf IMDs anwendet, um deren Einsatz in der klinischen Praxis sicherzustellen.
Beschleunigung der Diagnose von Krankheiten und Ermöglichung personalisierter Therapien
Erblich bedingte Stoffwechselerkrankungen umfassen über 1.450 seltene Krankheiten, die jeweils durch einen genetischen Defekt in einem Stoffwechselweg verursacht werden. Die Diagnose ist aufgrund der Vielzahl unterschiedlicher IMD-Symptome, von denen viele mit Tausenden anderer seltener Krankheiten übereinstimmen, schwierig. Dies führt zu einer durchschnittlichen Verzögerung von fünf Jahren, bis Patienten eine angemessene Behandlung erhalten – mit negativen Folgen für etwa eines von 800 Babys, die mit einer IMD geboren werden.
Stoffwechselmodelle kombinieren Vorwissen über Stoffwechselnetzwerke und biologische Daten, um Wissenschaftlern dabei zu helfen, sowohl gesunde Körpersysteme als auch Krankheiten zu verstehen. Sie unterstützen auch die Diagnose von Krankheiten und die Vorhersage der besten Therapie auf der Grundlage von Analysen von DNA- (genomischen), Protein- (proteomischen) und Stoffwechsel- (metabolomischen) Daten einzelner Patienten.
Solche Modelle werden aus einer digitalen Karte der menschlichen Stoffwechselwege erstellt, die als „Rekonstruktion des Stoffwechselnetzwerks” bezeichnet wird. Die Rekonstruktion der vorherigen Generation, Recon3, kann nur 44 % der IMDs modellieren – bei den übrigen fehlen entweder das zugehörige Gen oder die entsprechende Stoffwechselreaktion.
Recon4 wird diese Gene und Reaktionen sowie detaillierte Informationen über Enzymstruktur, Enzymfunktion und Lipidstoffwechsel integrieren. Das Recon4IMD-Projekt wird auch das erste sein, das Modellierungstechnologie in Zusammenarbeit mit Klinikern und Aufsichtsbehörden auf IMDs anwendet, um deren Einsatz in der klinischen Praxis sicherzustellen.
Um diese Herausforderung zu bewältigen, werden die 34 Partner des multidisziplinären Projekts Recon4IMD Stoffwechselmodelle und computergestützte Tools für die Diagnose von IMDs und die Erstellung personalisierter Behandlungspläne entwickeln. Das SIB trägt zur Grundlage dieser Modelle und Tools bei: der bislang umfassendsten digitalen Karte der menschlichen Stoffwechselwege, die alle Gene, Enzyme, Metaboliten und biochemischen Reaktionen umfasst, die an IMDs beteiligt sind.
Der erste Entwurf dieser erweiterten Karte – einschließlich der ersten umfassenden Beschreibungen des Lipidstoffwechsels, der häufig von IMDs beeinflusst wird – steht den Projektpartnern nun als Wissensgraph zur Verfügung, der hochwertige Informationen aus verschiedenen Datenquellen, darunter vier von SIB entwickelte, miteinander verknüpft. Unsere Wissenschaftler leiten die Entwicklung des Wissensgraphen in Zusammenarbeit mit Forschern der National University of Ireland Galway und der Universität Osnabrück. Die Arbeit nutzt Fachwissen in den Bereichen Dateninteroperabilität, Datenkuratierung und Wissensmanagement.
Die endgültige digitale Karte mit dem Namen Recon4 (siehe Kasten) wird nicht nur die Ergebnisse für IMD-Patienten verbessern, sondern auch als wichtige Ressource für andere biomedizinische Forschungen dienen, darunter zu Diabetes, Adipositas und neurologischen Erkrankungen. Die Arbeit trägt zu unserer Mission bei, Innovationen in Medizin und Gesundheit durch fundierte Kenntnisse biologischer Daten, modernste Technologien und interdisziplinäre Zusammenarbeit zu beschleunigen.
Das Projekt Recon4IMD wird das volle Potenzial neuer Tools, Technologien und digitaler Lösungen zur Behandlung von Menschen mit erblichen Stoffwechselstörungen erschließen.
Der Wissensgraph repräsentiert drei von SIB entwickelte Ressourcen – den fachlich kuratierten Teil der UniProt - Protein-Knowledgebase (UniProtKB/Swiss-Prot), die Enzymreaktions-Knowledgebase Rhea, das MetaNetX-Tool zur Rekonstruktion genomweiter Stoffwechselnetzwerke – die Virtual Metabolic Human-Datenbank unter der Leitung von Forschern der National University of Ireland Galway – sowie weitere Quellen für Gen-, Metaboliten- und klinische Daten.
Erschließung einer Fundgrube biologischer Daten zu IMDs
Öffentlich zugängliche Datenquellen enthalten insgesamt umfangreiches Wissen über den menschlichen Stoffwechsel, einschließlich IMDs. Die Integration dieser verschiedenen Quellen in eine einzige Stoffwechselkarte ist jedoch eine Herausforderung, da die Daten nicht in allen Quellen auf die gleiche Weise strukturiert oder beschrieben sind.
Der Wissensgraph repräsentiert drei von SIB entwickelte Ressourcen – den fachlich kuratierten Teil der UniProt - Protein-Knowledgebase (UniProtKB/Swiss-Prot), die Enzymreaktions-Knowledgebase Rhea, das MetaNetX-Tool zur Rekonstruktion genomweiter Stoffwechselnetzwerke – die Virtual Metabolic Human-Datenbank unter der Leitung von Forschern der National University of Ireland Galway – sowie weitere Quellen für Gen-, Metaboliten- und klinische Daten.
Die Wissenschaftler des SIB haben mehrere wichtige Ressourcen interoperabel gemacht und deren Vollständigkeit erweitert, indem sie
- die Datenbeschreibungen und -formate für 3.600 IMD-assoziierte Enzyme und die damit verbundenen biochemischen Reaktionen (einschließlich lipidspezifischer Reaktionen; siehe unten), über 1.000 Metaboliten und 350 IMD-assoziierte Gene harmonisiert haben;
- datenunterschiede zwischen den verschiedenen Ressourcen abgeglichen wurden;
- die Daten kuratiert wurden, um weitere veröffentlichte Informationen einzubeziehen.
Unter der Leitung der Vital-IT Computational Biology Group der SIB umfassten die Arbeiten umfangreiche Literaturrecherchen, um neue Erkenntnisse zu gewinnen, die Genauigkeit der Daten sicherzustellen und eine korrekte Datenabgleichung zu gewährleisten.
Die querverweisenden Daten können über einen Wissensgraphen abgerufen werden, der den Projektpartnern bereits zur Verfügung steht und der automatisch aktualisiert wird, sobald neue Daten und Informationen zu den fünf Ressourcen hinzugefügt werden, und der Qualitätsprobleme meldet. Dies ermöglicht die effiziente Integration neuer, zuverlässiger Informationen in Recon4 sowie die kontinuierliche Weitergabe von Wissen zwischen global wichtigen Datenressourcen.
Hinzufügen eines wesentlichen fehlenden Wissensbausteins
Das Recon4IMD-Projekt befasst sich insbesondere mit einer großen Lücke in bisherigen Karten der menschlichen Stoffwechselwege: dem Fettstoffwechsel. Dieser ist bei vielen IMDs gestört, was zu einer Anhäufung von Fettstoffwechselprodukten in Zellen und Geweben führt, die schwere und sogar tödliche Schäden verursachen können.
Die Gruppen Swiss-Prot und Vital-IT Computational Biology des SIB leiten die Arbeiten zur Aufnahme chemisch präziser Strukturen und Reaktionen aller menschlichen Lipidmetaboliten in Recon4. Neben der Integration neuer experimenteller Erkenntnisse in die Ressourcen Rhea und UniProt im Rahmen der oben beschriebenen Arbeiten nutzte das Team auch Rhea und eine weitere SIB-Ressource, SwissLipids, um Millionen von theoretisch möglichen Lipidmetabolitenstrukturen und -reaktionen zu generieren.
Die Arbeit wird fortgesetzt, wobei alle Ergebnisse in den Wissensgraphen integriert werden. Diese Aktualisierung und Vernetzung von Daten und Wissen über den Lipidstoffwechsel in verschiedenen öffentlichen Ressourcen kommt auch Forschern außerhalb des Recon4IMD-Projekts zugute.
Die erweiterte Annotation von Lipidmetaboliten und -reaktionen ist ein wesentliches Merkmal von Recon4 und wird die umfassende Modellierung von IMDs, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, erleichtern.
Reference(s)
Bildnachweis: Recon4IMD-Projekt
