Migliaia di geni, enzimi e reazioni biochimiche coinvolti nelle malattie metaboliche ereditarie (IMD) sono ora inclusi nella mappa digitale più completa delle vie metaboliche umane mai realizzata fino ad oggi. La mappa aumenta anche in modo significativo il numero di descrizioni del metabolismo dei lipidi a livello atomico. Il lavoro è stato reso possibile da diverse risorse SIB e dalla nostra esperienza nell'interoperabilità dei dati, nella curazione dei dati e nella gestione delle conoscenze, e costituisce la base di Recon4IMD, un progetto congiunto finanziato da Svizzera, UE e Regno Unito per lo sviluppo di strumenti computazionali per la diagnosi rapida e il trattamento personalizzato delle IMD rare.
I modelli metabolici combinano le conoscenze pregresse sulle reti metaboliche e i dati biologici per aiutare gli scienziati a comprendere sia i sistemi corporei sani che le malattie. Supportano inoltre la diagnostica delle malattie e la previsione della terapia ottimale sulla base dell'analisi dei dati relativi al DNA (genomica), alle proteine (proteomica) e al metabolismo (metabolomica) dei singoli pazienti.
Tali modelli sono costruiti a partire da una mappa digitale dei percorsi metabolici umani chiamata "ricostruzione della rete metabolica". La ricostruzione della generazione precedente, Recon3, può modellare solo il 44% delle IMD, mentre per il resto manca il gene associato o la reazione metabolica corrispondente.
Recon4 integrerà questi geni e queste reazioni, oltre a informazioni dettagliate sulla struttura degli enzimi, sulla loro funzione e sul metabolismo dei lipidi. Il progetto Recon4IMD sarà anche il primo ad applicare la tecnologia di modellizzazione alle IMD in collaborazione con medici e organismi di regolamentazione per garantirne l'adozione in ambito clinico.
Accelerare la diagnosi delle malattie e consentire terapie personalizzate
Le malattie metaboliche ereditarie comprendono oltre 1.450 malattie rare, ciascuna causata da un difetto genetico in un percorso metabolico. La diagnosi è difficile a causa del gran numero di sintomi diversi delle IMD, molti dei quali si sovrappongono a migliaia di altre malattie rare. Ciò comporta un ritardo medio di cinque anni prima che i pazienti ricevano un trattamento adeguato, con conseguenze negative per circa 1 bambino su 800 nato con una IMD.
I modelli metabolici combinano le conoscenze pregresse sulle reti metaboliche e i dati biologici per aiutare gli scienziati a comprendere sia i sistemi corporei sani che le malattie. Supportano inoltre la diagnostica delle malattie e la previsione della terapia ottimale sulla base dell'analisi dei dati relativi al DNA (genomica), alle proteine (proteomica) e al metabolismo (metabolomica) dei singoli pazienti.
Tali modelli sono costruiti a partire da una mappa digitale dei percorsi metabolici umani chiamata "ricostruzione della rete metabolica". La ricostruzione della generazione precedente, Recon3, può modellare solo il 44% delle IMD, mentre per il resto manca il gene associato o la reazione metabolica corrispondente.
Recon4 integrerà questi geni e queste reazioni, oltre a informazioni dettagliate sulla struttura degli enzimi, sulla loro funzione e sul metabolismo dei lipidi. Il progetto Recon4IMD sarà anche il primo ad applicare la tecnologia di modellizzazione alle IMD in collaborazione con medici e organismi di regolamentazione per garantirne l'adozione in ambito clinico.
Per superare questa sfida, i 34 partner del progetto multidisciplinare Recon4IMD svilupperanno modelli metabolici e strumenti computazionali per diagnosticare le IMD e fornire informazioni per trattamenti personalizzati. Il SIB contribuisce alla creazione di questi modelli e strumenti: la mappa digitale più completa delle vie metaboliche umane fino ad oggi, che include tutti i geni, gli enzimi, i metaboliti e le reazioni biochimiche coinvolti nelle IMD.
La prima bozza di questa mappa ampliata, che include le prime descrizioni complete del metabolismo dei lipidi, spesso influenzato dalle IMD, è ora a disposizione dei partner del progetto sotto forma di grafico di conoscenza che collega informazioni di alta qualità provenienti da diverse fonti di dati, tra cui quattro sviluppate dal SIB. I nostri scienziati guidano lo sviluppo del grafico di conoscenza in collaborazione con i ricercatori dell'Università Nazionale d'Irlanda a Galway e dell'Università di Osnabrück. Il lavoro sfrutta le competenze in materia di interoperabilità dei dati, curatela dei dati e gestione delle conoscenze.
La mappa digitale finale, denominata Recon4 (vedi riquadro), non solo migliorerà i risultati per i pazienti affetti da IMD, ma servirà anche come risorsa fondamentale per altre ricerche biomediche, tra cui quelle sul diabete, l'obesità e i disturbi neurologici. Il lavoro contribuisce alla nostra missione di accelerare l'innovazione in medicina e salute attraverso una conoscenza approfondita dei dati biologici, tecnologie all'avanguardia e collaborazioni interdisciplinari.
Il progetto Recon4IMD sfrutterà appieno il potenziale dei nuovi strumenti, delle nuove tecnologie e delle soluzioni digitali per aiutare a curare le persone affette da disturbi metabolici ereditari.
Il grafico delle conoscenze rappresenta tre risorse sviluppate da SIB: la parte curata da esperti della banca dati delle proteine UniProt (UniProtKB/Swiss-Prot), la banca dati delle reazioni enzimatiche Rhea e lo strumento MetaNetX per la ricostruzione di reti metaboliche su scala genomica – il database Virtual Metabolic Human gestito dai ricercatori dell'Università Nazionale d'Irlanda a Galway e altre fonti di dati clinici, metabolici e relativi ai geni.
Sbloccare un tesoro di dati biologici sugli IMD
Le risorse dati disponibili al pubblico contengono collettivamente una vasta conoscenza relativa al metabolismo umano, compresi gli IMD. Tuttavia, integrare queste diverse fonti in un'unica mappa metabolica è difficile, poiché i dati non sono strutturati o descritti allo stesso modo in tutte le risorse.
Il grafico delle conoscenze rappresenta tre risorse sviluppate da SIB: la parte curata da esperti della banca dati delle proteine UniProt (UniProtKB/Swiss-Prot), la banca dati delle reazioni enzimatiche Rhea e lo strumento MetaNetX per la ricostruzione di reti metaboliche su scala genomica – il database Virtual Metabolic Human gestito dai ricercatori dell'Università Nazionale d'Irlanda a Galway e altre fonti di dati clinici, metabolici e relativi ai geni.
Gli scienziati del SIB hanno reso interoperabili diverse risorse chiave e ne hanno ampliato la completezza:
- armonizzando le descrizioni e i formati dei dati per 3.600 enzimi associati agli IMD e le relative reazioni biochimiche (comprese le reazioni specifiche dei lipidi; vedi sotto), oltre 1.000 metaboliti e 350 geni associati agli IMD;
- riconciliazione delle differenze di dati tra le diverse risorsedati;
- curando i dati per includere ulteriori informazioni pubblicate.
Guidato dal gruppo di Vital-IT – Computational biology del SIB, il lavoro ha comportato un'ampia revisione della letteratura per identificare nuove conoscenze, garantire l'accuratezza dei dati e assicurare il corretto allineamento dei dati.
I dati incrociati sono accessibili tramite un grafico di conoscenza che i partner del progetto possono già utilizzare e che si aggiornerà automaticamente man mano che nuovi dati e informazioni vengono aggiunti a ciascuna delle cinque risorse, segnalando anche eventuali problemi di qualità. Ciò consente l'integrazione efficiente di informazioni nuove e affidabili in Recon4, nonché la diffusione continua delle conoscenze tra risorse dati di importanza globale.
Aggiungere un tassello essenziale di conoscenza che mancava
Il progetto Recon4IMD affronta in particolare una lacuna importante nelle precedenti mappe dei percorsi metabolici umani: il metabolismo dei lipidi. Questo è compromesso in molte IMD, con conseguente accumulo di metaboliti lipidici nelle cellule e nei tessuti che può causare danni gravi, e persino fatali.
I gruppi Swiss-Prot e Vital-IT – Computational biology del SIB guidano il lavoro per includere in Recon4 strutture e reazioni chimicamente precise di tutti i metaboliti lipidici umani. Oltre a integrare nuove conoscenze sperimentali nelle risorse Rhea e UniProt come parte del lavoro sopra descritto, il team ha anche sfruttato Rhea e un'altra risorsa del SIB, SwissLipids, per generare milioni di strutture e reazioni di metaboliti lipidici teoricamente possibili.
Il lavoro è in corso e tutti i risultati vengono integrati nel grafico delle conoscenze. Questo aggiornamento e questa interconnessione di dati e conoscenze sul metabolismo dei lipidi in diverse risorse pubbliche avvantaggiano anche i ricercatori al di fuori del progetto Recon4IMD.
L'annotazione ampliata dei metaboliti lipidici e delle reazioni è una caratteristica fondamentale di Recon4 e faciliterà la modellizzazione completa delle IMD che influenzano il metabolismo lipidico.
Reference(s)
Crediti immagine: progetto Recon4IMD
