Des milliers de gènes, d'enzymes et de réactions biochimiques impliqués dans les maladies métaboliques héréditaires (IMD) sont désormais inclus dans la carte numérique la plus complète à ce jour des voies métaboliques humaines. Cette carte augmente également de manière significative le nombre de descriptions du métabolisme lipidique au niveau atomique. Ce travail a été rendu possible grâce à plusieurs ressources du SIB ainsi qu'à notre expertise en matière d'interopérabilité des données, de curation des données et de gestion des connaissances. Il constitue la base de Recon4IMD, un projet conjoint financé par la Suisse, l'UE et le Royaume-Uni visant à développer des outils informatiques pour le diagnostic rapide et le traitement personnalisé des IMD rares.
Les modèles métaboliques combinent les connaissances préalables sur les réseaux métaboliques et les données biologiques afin d'aider les scientifiques à comprendre le fonctionnement des systèmes corporels sains et les maladies. Ils facilitent également le diagnostic des maladies et la prédiction des meilleurs traitements sur la base d'analyses des données génomiques (ADN), protéomiques (protéines) et métaboliques (métabolome) de chaque patient.
Ces modèles sont construits à partir d'une carte numérique des voies métaboliques humaines appelée « reconstruction du réseau métabolique ». La reconstruction de la génération précédente, Recon3, ne peut modéliser que 44 % des IMD, le gène associé ou la réaction métabolique correspondante étant absent pour le reste.
Recon4 intégrera ces gènes et ces réactions, ainsi que des informations détaillées sur la structure et la fonction des enzymes et le métabolisme des lipides. Le projet Recon4IMD sera également le premier à appliquer la technologie de modélisation aux IMD en collaboration avec des cliniciens et des organismes de réglementation afin de garantir son adoption dans les milieux cliniques.
Accélérer le diagnostic des maladies et permettre des thérapies personnalisées
Les maladies métaboliques héréditaires regroupent plus de 1 450 maladies rares, chacune causée par un défaut génétique dans une voie métabolique. Le diagnostic est difficile en raison du grand nombre de symptômes divers des IMD, dont beaucoup se recoupent avec ceux de milliers d'autres maladies rares. Il en résulte un délai moyen de cinq ans avant que les patients ne reçoivent un traitement approprié, ce qui a des conséquences négatives pour environ 1 bébé sur 800 né avec une IMD.
Les modèles métaboliques combinent les connaissances préalables sur les réseaux métaboliques et les données biologiques afin d'aider les scientifiques à comprendre le fonctionnement des systèmes corporels sains et les maladies. Ils facilitent également le diagnostic des maladies et la prédiction des meilleurs traitements sur la base d'analyses des données génomiques (ADN), protéomiques (protéines) et métaboliques (métabolome) de chaque patient.
Ces modèles sont construits à partir d'une carte numérique des voies métaboliques humaines appelée « reconstruction du réseau métabolique ». La reconstruction de la génération précédente, Recon3, ne peut modéliser que 44 % des IMD, le gène associé ou la réaction métabolique correspondante étant absent pour le reste.
Recon4 intégrera ces gènes et ces réactions, ainsi que des informations détaillées sur la structure et la fonction des enzymes et le métabolisme des lipides. Le projet Recon4IMD sera également le premier à appliquer la technologie de modélisation aux IMD en collaboration avec des cliniciens et des organismes de réglementation afin de garantir son adoption dans les milieux cliniques.
Pour relever ce défi, les 34 partenaires du projet multidisciplinaire Recon4IMD développeront des modèles métaboliques et des outils informatiques pour diagnostiquer les IMD et orienter les traitements personnalisés. Le SIB contribue à la création de ces modèles et outils : la carte numérique la plus complète à ce jour des voies métaboliques humaines, comprenant tous les gènes, enzymes, métabolites et réactions biochimiques impliqués dans les IMD.
La première ébauche de cette carte élargie, qui comprend les premières descriptions complètes du métabolisme lipidique, souvent affecté par les DMI, est désormais accessible aux partenaires du projet sous la forme d'un graphe de connaissances qui relie des informations de haute qualité provenant de différentes sources de données, dont quatre développées par le SIB. Nos scientifiques dirigent le développement du graphe de connaissances en collaboration avec des chercheurs de l'Université nationale d'Irlande à Galway et de l'Université d'Osnabrück. Ce travail s'appuie sur une expertise en matière d'interopérabilité des données, de curation des données et de gestion des connaissances.
La carte numérique finale, appelée Recon4 (voir encadré), permettra non seulement d'améliorer les résultats pour les patients atteints de DMI, mais servira également de ressource clé pour d'autres recherches biomédicales, notamment sur le diabète, l'obésité et les troubles neurologiques. Ce travail contribue à notre mission qui consiste à accélérer l'innovation dans le domaine de la médecine et de la santé grâce à une connaissance approfondie des données biologiques, à des technologies de pointe et à des collaborations interdisciplinaires.
Le projet Recon4IMD permettra d'exploiter pleinement le potentiel des nouveaux outils, technologies et solutions numériques pour aider à traiter les personnes atteintes de troubles métaboliques héréditaires.
Le graphe de connaissances représente trois ressources développées par le SIB : la partie de la base de connaissances sur les protéines UniProt (UniProtKB/Swiss-Prot) sélectionnée par des experts, la base de connaissances sur les réactions enzymatiques Rhea, et l'outil MetaNetX pour reconstruire des réseaux métaboliques à l'échelle du génome – la base de données Virtual Metabolic Human dirigée par des chercheurs de l'Université nationale d'Irlande à Galway, ainsi que d'autres sources de données sur les gènes, les métabolites et les données cliniques.
Un trésor de données biologiques sur les maladies immunodéficitaires
Les ressources de données accessibles au public contiennent collectivement des connaissances approfondies sur le métabolisme humain, y compris les IMD. Cependant, l'intégration de ces différentes sources dans une carte métabolique unique est difficile, car les données ne sont pas structurées ou décrites de la même manière dans toutes les ressources.
Le graphe de connaissances représente trois ressources développées par le SIB : la partie de la base de connaissances sur les protéines UniProt (UniProtKB/Swiss-Prot) sélectionnée par des experts, la base de connaissances sur les réactions enzymatiques Rhea, et l'outil MetaNetX pour reconstruire des réseaux métaboliques à l'échelle du génome – la base de données Virtual Metabolic Human dirigée par des chercheurs de l'Université nationale d'Irlande à Galway, ainsi que d'autres sources de données sur les gènes, les métabolites et les données cliniques.
Les scientifiques du SIB ont rendu plusieurs ressources clés interopérables et ont élargi leur portée en :
- harmonisant les descriptions et les formats des données pour 3 600 enzymes associées aux IMD et leurs réactions biochimiques associées (y compris les réactions spécifiques aux lipides ; voir ci-dessous), plus de 1 000 métabolites et 350 gènes associés aux IMD ;
- réconciliant les différences entre les données provenant des différentes ressources ;
- en organisant les données afin d'y inclure des informations supplémentaires publiées.
Dirigés par le groupe Vital-IT Computational Biology du SIB, les travaux ont nécessité des revues bibliographiques approfondies afin d'identifier de nouvelles connaissances, de garantir l'exactitude des données et d'assurer leur alignement correct.
Les données croisées sont accessibles via un graphe de connaissances que les partenaires du projet peuvent déjà utiliser et qui sera automatiquement mis à jour à mesure que de nouvelles données et informations seront ajoutées à chacune des cinq ressources, tout en signalant tout problème de qualité. Cela permet l'intégration efficace de nouvelles informations fiables dans Recon4 ainsi que la propagation continue des connaissances entre des ressources de données d'importance mondiale.
Ajouter une pièce essentielle manquante au puzzle des connaissances
Le projet Recon4IMD comble notamment une lacune importante dans les cartes précédentes des voies métaboliques humaines : le métabolisme lipidique. Celui-ci est perturbé dans de nombreuses IMD, ce qui entraîne une accumulation de métabolites lipidiques dans les cellules et les tissus pouvant causer des lésions graves, voire mortelles.
Les groupes Swiss-Prot et Vital-IT Computational Biology du SIB mènent des travaux visant à inclure dans Recon4 les structures et les réactions chimiques précises de tous les métabolites lipidiques humains. Outre l'intégration de nouvelles connaissances expérimentales dans les ressources Rhea et UniProt dans le cadre des travaux décrits ci-dessus, l'équipe a également exploité Rhea et une autre ressource du SIB, SwissLipids, pour générer des millions de structures et de réactions théoriquement possibles des métabolites lipidiques.
Les travaux se poursuivent et tous les résultats sont intégrés dans le graphe de connaissances. Cette mise à jour et cette interconnexion des données et des connaissances sur le métabolisme des lipides dans différentes ressources publiques profitent également aux chercheurs extérieurs au projet Recon4IMD.
L'annotation étendue des métabolites lipidiques et des réactions est une fonctionnalité clé de Recon4 qui facilitera la modélisation complète des IMD affectant le métabolisme lipidique.
Reference(s)
Crédit image : projet Recon4IMD
