Eine bisher wenig untersuchte Art von genetischen Varianten, die typischerweise mit seltenen und schwächenden Krankheiten in Verbindung gebracht werden, hat nun gezeigt, dass sie auch das Risiko für häufigere Krankheiten in der Allgemeinbevölkerung beeinflussen. Die Studie, die von den Teams von Alexandre Reymond und SIB-Gruppenleiter Zoltán Kutalik, beide an der Universität Lausanne, geleitet wurde, zielte darauf ab, die Klasse der genetischen Varianten, die als Kopienzahlvarianten (CNVs) bekannt sind, besser zu verstehen. Diese Ergebnisse, die jetzt in der Zeitschrift Genome Medicineveröffentlicht wurden, sind vielversprechend für die Weiterentwicklung der personalisierten Medizin.
In früheren Arbeiten hatte dieses Wissenschaftlerteam das Vorkommen von CNVs (siehe Kasten) bei 500.000 Personen aus der UK Biobank untersucht, einer großen Kohorte von Personen aus der Allgemeinbevölkerung, für die genetische Daten vorliegen. „Diese Studie zeigte , dass CNVs in der Allgemeinbevölkerung häufig vorkommen und Merkmale mit potenzieller medizinischer Relevanz beeinflussen“, erklärt Alexandre Reymond vom Center for Integrative Genetics der UNIL. „Dies führte uns zu der nächsten wichtigen Frage: Was wäre, wenn diese Mutationen eine Rolle bei der Anfälligkeit für häufiger auftretende Krankheiten spielen?“
Eine unterschätzte Klasse von Genmutationen
Kopienzahlvarianten (CNVs) sind eine Art von unterschätzten genetischen Mutationen, bei denen ein Individuum entweder mehr oder weniger als zwei Kopien eines bestimmten DNA-Fragments hat, in diesem Fall sprechen wir von Duplikationen und Deletionen. In der Vergangenheit wurden CNVs in klinischen Kohorten von Personen untersucht, die an so genannten „genomischen Störungen“ leiden. Diese sind in der Regel durch schwere klinische Symptome mit Beginn in der Kindheit gekennzeichnet, wie z. B. neurologische Entwicklungsverzögerungen, körperliche Fehlbildungen oder Erkrankungen wie Autismus .
Neuartiger statistischer Ansatz enthüllt Verbindungen zwischen CNVs und häufigen Krankheiten
„Um diese schwierige Frage zu beantworten, mussten wir einen speziellen Analyserahmen entwickeln, um die Zuverlässigkeit der entdeckten Zusammenhänge zwischen CNVs und Krankheiten zu messen“, sagt ZoltánKutalik, Leiter der Gruppe für statistische Genetik am SIB an der Universität Lausanne. Aufgrund der diskreten Natur von Krankheiten im Vergleich zu kontinuierlichen Merkmalen wie beispielsweise der Körpergröße und der relativen Seltenheit von CNVs in der gesunden Population der Biobank mussten die Wissenschaftler bestehende statistische Ansätze anpassen, um ihre Ergebnisse zu untermauern.
Die Forscher fanden 73 Verbindungen zwischen CNVs und Krankheiten, die 45 einzigartige Genomregionen und 40 häufige Krankheiten wie Asthma, Epilepsie, Niereninsuffizienz oder Herzerkrankungen umfassen. Diese Mutationen erhöhen nicht nur das Krankheitsrisiko, sondern führen auch zu einem früheren Ausbruch der Krankheit. So wurde beispielsweise festgestellt, dass Deletionen im BRCA1-Gen zu einem erhöhten Risiko für Eierstockkrebs führen, was mit genetischen Veränderungen in diesem Gen übereinstimmt, die einen der stärksten Risikofaktoren für Brust- und Eierstockkrebs darstellen.
Eine einzige CNV kann das Risiko für mehrere Erkrankungen erhöhen
Die Wissenschaftler untersuchten auch ein weiteres Phänomen, das als Pleiotropie bekannt ist. Dabei beeinflusst eine bestimmte genetische Variante das Risiko für mehrere Krankheiten. Dies wurde bei vielen CNVs beobachtet, insbesondere bei solchen, die mit genomischen Störungen in Verbindung stehen. Eine CNV, bekannt als 16p11.2 BP4-5, beeinflusst nachweislich das Risiko für 15 verschiedene Erkrankungen. Interessanterweise wurde das Krankheitsrisiko im Allgemeinen durch die Deletion der Region verursacht. Bei psychiatrischen Erkrankungen wie Schizophrenie, Depression und bipolarer Störung war das erhöhte Risiko jedoch auf die Duplikation der Region zurückzuführen. Da die Deletion von 16p11.2 BP-4-5 auch zu schwerer Adipositas führt, die einen Risikofaktor für viele Krankheiten darstellt, lautete eine Hypothese, dass diese Zusammenhänge eine Folge des erhöhten Gewichts dieser Personen waren. „Wir haben festgestellt, dass etwa die Hälfte der Zusammenhänge durch den Einfluss der CNV auf das Gewicht der Person erklärt werden kann. Dies war jedoch nicht der Fall bei psychiatrischen, Nieren- und Lungenerkrankungen, was darauf hindeutet, dass alternative Mechanismen eine Rolle spielen“, sagt Chiara Auwerx, Doktorandin in den Gruppen von Zoltán Kutalik und Alexandre Reymond und Erstautorin des Artikels.
Ein möglicher Weg für die personalisierte Medizin
Da die analysierten CNVs recht selten sind, ist der Anteil der Krankheiten, die ihnen zugeschrieben werden können, gering. Es wird geschätzt, dass etwa 0,02 % aller Krankheitsfälle durch CNVs verursacht werden, wobei der Anteil bei Krankheiten wie Schizophrenie, für die CNVs ein wichtiger Risikofaktor sind, etwas höher liegt. Für einen einzelnen Menschen kann das Vorhandensein einer CNV jedoch erhebliche Folgen haben, da sie das Krankheitsrisiko um ein Vielfaches erhöhen und weitaus schwerwiegendere Folgen haben als andere, häufiger vorkommende Arten von genetischen Varianten. „Diese Erkenntnisse haben wichtige Konsequenzen für die personalisierte Medizin, da die Identifizierung von Personen, die diese Varianten aufweisen, sicherstellen kann, dass sie maßgeschneiderte Präventions- und Behandlungsstrategien erhalten”, kommentiert ZoltánKutalik.
Reference(s)
Auwerx C et al. Rare copy-number variants as modulators of common disease susceptibility. Genom-Medizin 2024.
