Un type peu étudié de variantes génétiques typiquement associées à des maladies rares et débilitantes s'est révélé être également à l'origine du risque de maladies plus courantes dans la population générale. L'étude, menée par les équipes d'Alexandre Reymond et de Zoltán Kutalik, chef du groupe SIB, tous deux à l'Université de Lausanne, visait à mieux comprendre cette catégorie de variantes génétiques, connues sous le nom de variantes du nombre de copies (CNV). Ces résultats, publiés aujourd'hui dans Genome Medicine, sont prometteurs pour le développement de la médecine personnalisée.
Dans des travaux antérieurs, cette équipe de scientifiques avait étudié la présence de CNV (voir encadré) chez 500 000 individus issus de la UK Biobank, une vaste cohorte d'individus issus de la population générale pour lesquels des données génétiques sont disponibles. « Cette étude a montré que les CNV sont courants dans la population générale et affectent des traits présentant un intérêt médical potentiel », indique Alexandre Reymond, du Centre de génétique intégrative de l'UNIL. « Cela nous a amenés à la question importante suivante : et si ces mutations jouaient un rôle dans la susceptibilité à des maladies plus courantes ? ».
Une classe de mutations génétiques méconnue
Les variants du nombre de copies (CNV) sont un type de mutations génétiques méconnues, où un individu possède plus ou moins de deux copies d'un fragment d'ADN donné, auquel cas on parle de duplications et de délétions, plus précisément. Historiquement, les CNV ont été étudiées dans des cohortes cliniques d'individus souffrant de ce que nous appelons des « troubles génomiques ». Ces troubles se caractérisent généralement par des symptômes cliniques graves apparaissant dès l'enfance, tels que des retards de développement neurologique, des malformations physiques ou des troubles tels que l'autisme .
Une nouvelle approche statistique révèle les liens entre les CNV et les maladies courantes
« Pour répondre à cette question difficile, nous avons dû développer un cadre d'analyse spécifique afin d'évaluer la fiabilité des associations découvertes entre les CNV et les maladies », explique Zoltán Kutalik, responsable du groupe de génétique statistique du SIB à l'Université de Lausanne. En effet, la nature discrète des maladies par rapport à des traits continus tels que la taille, par exemple, et la relative rareté des CNV dans la population saine de la Biobanque ont obligé les scientifiques à adapter les approches statistiques existantes pour étayer leurs résultats.
Les chercheurs ont découvert 73 liens entre les CNV et des maladies, impliquant 45 régions génomiques uniques et 40 maladies courantes telles que l'asthme, l'épilepsie, l'insuffisance rénale ou les troubles cardiaques. Outre l'augmentation du risque de maladie, ces mutations entraînent également une apparition plus précoce de la maladie. Par exemple, des délétions dans le gène BRCA1 se sont avérées associées à un risque accru de cancer de l'ovaire, ce qui correspond aux altérations génétiques de ce gène, qui constituent l'un des facteurs de risque les plus importants pour le cancer du sein et de l'ovaire.
Un seul CNV peut augmenter le risque de plusieurs maladies
Les scientifiques ont également étudié un autre phénomène appelé pléiotropie. Il s'agit d'une variante génétique particulière qui affecte le risque de développer plusieurs maladies. Ce phénomène a été observé pour de nombreuses CNV, en particulier celles liées à des troubles génomiques. Une CNV, connue sous le nom de 16p11.2 BP4-5, s'est avérée affecter le risque de développer 15 troubles différents. Il est intéressant de noter que le risque de maladie était généralement lié à la délétion de la région. Cependant, pour les troubles psychiatriques tels que la schizophrénie, la dépression et le trouble bipolaire, l'augmentation du risque était liée à la duplication de la région. Étant donné que la délétion 16p11.2 BP-4-5 entraîne également une obésité sévère, qui constitue un facteur de risque pour de nombreuses maladies, une hypothèse était que ces associations étaient une conséquence de l'augmentation du poids de ces individus. « Nous avons constaté qu'environ la moitié des associations pouvaient s'expliquer par l'effet de la CNV sur le poids de l'individu. Cependant, ce n'était pas le cas pour les maladies psychiatriques, rénales et pulmonaires, ce qui indique que d'autres mécanismes sont en jeu », explique Chiara Auwerx, doctorante dans les groupes de Zoltán Kutalik et Alexandre Reymond, et première auteure de l'article.
Une voie potentielle pour la médecine personnalisée
Étant donné que les CNV analysés sont assez rares, la proportion de maladies qui peuvent leur être attribuées est faible. On estime qu'environ 0,02 % de tous les cas de maladie sont causés par des CNV, avec un pourcentage légèrement plus élevé pour des maladies telles que la schizophrénie, pour lesquelles les CNV constituent un facteur de risque important. Cependant, pour un individu donné, la présence d'une CNV peut avoir des conséquences importantes, car elles augmentent le risque de maladie de plusieurs ordres de grandeur et ont des conséquences beaucoup plus graves que d'autres types de variantes génétiques plus courantes. « Ces résultats ont des conséquences importantes pour la médecine personnalisée, car l'identification des individus possédant ces variantes permet de leur proposer des stratégies de prévention et de traitement sur mesure », commente ZoltánKutalik.
Reference(s)
Auwerx C et al. Rare copy-number variants as modulators of common disease susceptibility. Médecine du génome 2024.
