Merkmale wie Körpergröße, Stoffwechsel und Krankheitsrisiko können unterschiedlich – und sogar gegensätzlich – beeinflusst werden, je nachdem, ob die dafür verantwortliche genetische Variante von der Mutter oder vom Vater vererbt wurde. Zu diesem Ergebnis kommt eine heute in Nature veröffentlichte Studie. Unter der Leitung einer SIB-Gruppe an der Universität Lausanne und Unisanté stellt die Arbeit eine innovative Methode zur Untersuchung solcher Eltern-Herkunft-Effekte vor, entdeckt neue genetische Varianten, die die menschliche Gesundheit beeinflussen, und liefert einen der ersten Belege für die evolutionäre Hypothese des „Elternkonflikts” beim Menschen.
Gene, die während der Bildung von Eizellen oder Spermien ausgeschaltet werden, kommen in den Nachkommen nicht zum Ausdruck. Nach der Elternkonflikthypothese hat sich dieser Prozess – der als genomische Prägung bezeichnet wird – als Anpassung an konkurrierende evolutionäre Interessen entwickelt: Väterliche Gene können ein verstärktes Wachstum begünstigen, um den Erfolg ihrer Nachkommen zu maximieren, selbst wenn dies zu Lasten der Mutter geht, während mütterliche Gene das Wachstum der Nachkommen begrenzen können, um Ressourcen für das Überleben und die zukünftige Fortpflanzung der Mutter zu erhalten.
Bestimmung der elterlichen Herkunft bestimmter Gene in großem Maßstab
Tausende genetische Varianten wurden mit verschiedenen menschlichen Merkmalen und Krankheiten in Verbindung gebracht. Bei solchen Studien wird in der Regel ignoriert, von welchem Elternteil diese Varianten stammen, da davon ausgegangen wird, dass dies keinen Einfluss auf ihre Wirkung hat. Einige Gene sind jedoch von Natur aus entweder in Eizellen oder in Spermien „ausgeschaltet“ – das bedeutet, dass bestimmte Varianten nur dann eine Wirkung haben, wenn sie von dem Elternteil vererbt werden, bei dem das Gen „eingeschaltet“ ist.
Gene, die während der Bildung von Eizellen oder Spermien ausgeschaltet werden, kommen in den Nachkommen nicht zum Ausdruck. Nach der Elternkonflikthypothese hat sich dieser Prozess – der als genomische Prägung bezeichnet wird – als Anpassung an konkurrierende evolutionäre Interessen entwickelt: Väterliche Gene können ein verstärktes Wachstum begünstigen, um den Erfolg ihrer Nachkommen zu maximieren, selbst wenn dies zu Lasten der Mutter geht, während mütterliche Gene das Wachstum der Nachkommen begrenzen können, um Ressourcen für das Überleben und die zukünftige Fortpflanzung der Mutter zu erhalten.
Eine große Herausforderung für die Untersuchung von Eltern-Kind-Effekten (POEs) ist der Mangel an einer großen Anzahl von DNA-Proben sowohl von Individuen als auch von ihren Eltern. Um dieses Problem zu umgehen, hatdie Statistical Genetics Group des SIB unter der Leitung von Zoltán Kutalik am Departement für Computational Biologyder Universität Lausanne und Unisanté eine Berechnungsmethode entwickelt, mit der sich die elterliche Herkunft anhand genetischer Daten von beliebigen Verwandten ableiten lässt. Die Methode ermittelt zunächst, ob ein Verwandter mütterlicherseits ist, indem sie nach gemeinsamen Sequenzen auf dem X-Chromosom oder der mitochondrialen DNA sucht, die beide mütterlich vererbt werden. Anschließend werden anhand von Mustern gemeinsamer Segmente im restlichen Genom Rückschlüsse darauf gezogen, welche Gene von der Mutter vererbt wurden.
Mit dieser Technik ordneten die Forscher genetische Varianten von über 236.000 Personen, die an drei großen Biobanken in Großbritannien, Estland und Norwegen teilnahmen, der mütterlichen oder väterlichen Herkunft zu. Dadurch konnte die Anzahl der für POE-Untersuchungen verfügbaren Proben um fast das Fünffache erhöht werden.
Gene für Wachstum und Stoffwechsel zeigen gegensätzliche elternspezifische Effekte
Anhand dieser Daten identifizierten die Forscher mehr als 30 genetische Varianten, deren Auswirkungen sich je nachdem, ob sie von der Mutter oder vom Vater vererbt wurden, unterscheiden – viele davon waren in früheren Studien nicht entdeckt worden.
Neunzehn davon zeigten „bipolare“ Muster, bei denen dieselbe genetische Variante ein Merkmal verstärkte, wenn sie von einem Elternteil vererbt wurde, aber abschwächte, wenn sie vom anderen Elternteil vererbt wurde. Solche Effekte sind in standardmäßigen genetischen Assoziationsstudien, in denen sich gegensätzliche elterliche Signale gegenseitig aufheben, normalerweise nicht sichtbar.
Alle 19 bipolaren POEs stehen im Zusammenhang mit Wachstum und Stoffwechsel und umfassen Merkmale wie Body-Mass-Index, Blutfettwerte und Körpergröße. Diese Erkenntnis stützt die Elternkonflikthypothese und unterstreicht die allgemeine Rolle von POEs bei der Prägung komplexer menschlicher Merkmale.
Dies ist einer der bislang stärksten Belege für die seit langem bestehende Evolutionstheorie des genetischen Konflikts zwischen elterlichen Genen.
Neue Erkenntnisse über Gesundheit und Krankheit
Die Studie hebt auch die Rolle von POEs bei Erkrankungen wie Typ-2-Diabetes, Adipositas und Herz-Kreislauf-Erkrankungen hervor: Viele der Merkmale, die bipolare Effekte zeigen, sind etablierte Indikatoren für die Stoffwechselgesundheit und stehen in engem Zusammenhang mit Insulinresistenz und metabolischem Syndrom. Während sich die Studie auf gesunde Erwachsene europäischer Abstammung konzentrierte, weisen die Forscher darauf hin, dass die Auswirkungen der Abstammung der Eltern bei seltenen Entwicklungsstörungen eine noch größere Rolle spielen könnten. Sie planen, weiter zu untersuchen, wie diese Effekte die Genexpression verändern und zu Erkrankungen im frühen Lebensalter beitragen könnten.
Unsere Studie zeigt, dass es nicht nur darauf ankommt, welche DNA man erbt, sondern auch, von wem man sie erbt. Wir hoffen, dass unsere öffentlich zugängliche Methode den Weg dafür ebnen wird, dass Informationen über die Herkunft der Eltern in zukünftigen genetischen Studien routinemäßig abgeleitet und genutzt werden können.
Reference(s)
Hofmeister R.J. et al. Parent-of-origin effect on complex traits in up to 236,781 individuals. Nature
Bildnachweis: Daniel Eriksson, Unsplash
