Le delezioni e le duplicazionigenomiche determinano il rischio di malattie rare e comuni

“Per affrontare questa complessa questione, abbiamo dovuto sviluppare un quadro analitico specifico per valutare l’attendibilità delle associazioni individuate tra CNV e malattie”, afferma Zoltán Kutalik, responsabile del gruppo di genetica statistica al SIB presso l’Università di Losanna. Infatti, la natura discreta delle malattie rispetto a tratti continui come ad esempio l'altezza e la relativa rarità delle CNV nella popolazione sana della Biobanca hanno costretto gli scienziati ad adattare gli approcci statistici esistenti per supportare i loro risultati.

I ricercatori hanno individuato 73 collegamenti tra CNV e malattie, che coinvolgono 45 regioni genomiche uniche e 40 malattie comuni come l'asma, l'epilessia, l'insufficienza renale o i disturbi cardiaci. Oltre ad aumentare il rischio di malattia, queste mutazioni portano anche a un'età più precoce di insorgenza della malattia. Ad esempio, è stato scoperto che le delezioni nel gene BRCA1 comportano un aumento del rischio di cancro alle ovaie, in linea con le alterazioni genetiche in questo gene che rappresentano uno dei fattori di rischio più forti per il cancro al seno e alle ovaie.

Gli scienziati hanno anche studiato un altro fenomeno noto come pleiotropia. Si tratta di un fenomeno che si verifica quando una particolare variante genetica influisce sul rischio di contrarre più malattie. Questo fenomeno è stato osservato per molte CNV, in particolare quelle legate a disturbi genomici. È stato dimostrato che una CNV, nota come 16p11.2 BP4-5, influisce sul rischio di contrarre 15 disturbi diversi. È interessante notare che il rischio di malattia era generalmente determinato dalla delezione della regione. Tuttavia, per condizioni psichiatriche come la schizofrenia, la depressione e il disturbo bipolare, l'aumento del rischio era determinato dalla duplicazione della regione. Poiché la delezione 16p11.2 BP-4-5 porta anche a una grave obesità, che rappresenta un fattore di rischio per molte malattie, un'ipotesi era che queste associazioni fossero una conseguenza dell'aumento di peso di questi individui. "Abbiamo scoperto che circa la metà delle associazioni poteva essere spiegata dall'effetto della CNV sul peso dell'individuo. Tuttavia, questo non era il caso delle malattie psichiatriche, renali e polmonari, indicando che sono in gioco meccanismi alternativi", afferma Chiara Auwerx, dottoranda nei gruppi di Zoltán Kutalik e Alexandre Reymond e prima autrice dell'articolo.

Poiché le CNV analizzate sono piuttosto rare, la percentuale di malattie che può essere attribuita a esse è bassa. Si stima che circa lo 0,02% di tutti i casi di malattia sia causato dalle CNV, con una percentuale leggermente superiore per malattie come la schizofrenia, per le quali le CNV rappresentano un importante fattore di rischio. Tuttavia, per un singolo individuo, la presenza di una CNV può avere conseguenze importanti, poiché aumenta il rischio di malattia di diversi ordini di grandezza e ha conseguenze molto più gravi rispetto ad altri tipi più comuni di varianti genetiche. "Questi risultati hanno conseguenze importanti per la medicina personalizzata, poiché l'identificazione degli individui che possiedono queste varianti può garantire che vengano fornite loro strategie di prevenzione e trattamento su misura", commenta Zoltán Kutalik.